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2019执业药师药品生产管理知识点!

  2019-08-30 11:54 来源:好大夫教育
第二节药品生产管理


考点1:药品生产许可的申请、审批以及许可证的管理

1.药品生产许可的规定(许可条件)

(1)开办药品生产企业,必须具备的条件:①具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人;②具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境;③具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备;④具有保证药品质量的规章制度。

(2)产业政策:应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策,防止重复建设。

(3)审批主体:企业所在地省级食品药品监督管理部门。

(4)审批程序:省级食品药品监督管理部门应当自收到申请之日起 30个工作日内,作出决定。经审查符合规定的,予以批准,并自书面批准决定作出之日起10个工作日内核发《药品生产许可证》

药品生产企业将部分生产车间分立,形成独立药品生产企业的,应按规定办理《药品生产许可证》。新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的,应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内,按照规定要求申请《药品生产质量管理规范》认证。而且可向工商行政部门办理营业执照。

2.药品生产许可证管理

(1)《药品生产许可证》的内容

①证件形式:分正本和副本,具有同等法律效力,有效期为5年

②应有内容:新版的《药品生产许可证》应当载明编号、企业名称、分类码、注册地址、生产地址和生产范围、社会信用代码、法定代表人、企业负责人、质量负责人、有效期、发证机关和签发人,还须注明日常监管机构、日常监管人员和监督举报电话,落实监管责任,接受社会监督。

③许可事项: 药品监督管理部门核准的企业负责人、生产范围、生产地址。

④登记事项:企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目应当与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致。

⑤新版的《药品生产许可证》编号格式:“省份简称+四位年号+四位顺序号”。

⑥分类码:是对许可证内生产范围进行统计归类的英文字母串。编码方法:

大写字母用于归类产品类型(包括药品的类型和非药品的类型),其中药品的类型还需进一步以小写字母区分其原料药、制剂属性。

大写字母有H(表示化学药,下同)、Z(中成药)、S(生物制品)、T(按药品管理的体外诊断试剂)、Y(中药饮片)、Q(医用气体)、F(药用辅料)、J(空心胶囊)、C(特殊药品)、X(其他),并按此顺序排列,小写字母有a(原料药)、b(制剂)。

药品的类型字母H、Z、S、C之后,应紧接其原料药、制剂属性的小写字母。

(2)《药品生产许可证》的变更:分为许可事项变更和登记事项变更。

①许可事项变更:在原许可事项发生变更30日前,向原发证机关(省级药品监督管理部门)提出《药品生产许可证》变更申请。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内作出是否准予变更的决定。企业办理许可事项的变更手续后,应当及时向工商行政管理部门办理企业注册登记的变更手续。

②登记事项变更:应当在工商管理部门审核变更后30日内,向原发证机关(省级药品监督管理部门)申请变更登记。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内办理变更手续。

《药品生产许可证》变更后,原发证机关应当在《药品生产许可证》副本上记录变更的内容和时间,并按照变更后的内容重新核发《药品生产许可证》正本,收回原《药品生产许可证》正本,变更后的《药品生产许可证》有效期不变。

(3)《药品生产许可证》换发、缴销及遗失

①有效期:5年。

②换发:《许可证》有效期届满,需要继续生产药品的,持证企业应当在许可证有效期届满前6个月,按照规定申请换发《药品生产许可证》。

有效期届满前是否准予换证的3种处理方式:第一, 收回原证,换发新证;第二,不予换证;第三, 逾期未作出决定的,视为同意换证。

③缴销:企业终止生产药品或者关闭的,由原发证机关缴销《药品生产许可证》,并通知工商行政管理部门。

④遗失:企业应当立即向原发证机关申请补发,并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明。原发证机关在企业登载遗失声明之日起满1个月后,按照原核准事项在10个工作日内补发《药品生产许可证》。



考点2 :GMP的基本要求和实施

1.总则

企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当针对影响药品质量的所有因素,确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

2.质量管理的内容

质量保证、质量控制和质量风险管理。

3.机构与人员要求

(1)组织机构和人员配备:企业应当设立独立的质量保证部门和质量控制部门。质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动,负责审核所有有关的文件。

(2) 关键人员:应当为企业的全职人员,至少应当包括企业负责人、 生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得相互兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责,不受企业负责人和其他人员的干扰。

(3)培训:应指定部门或专人负责培训管理工作,应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划,培训记录应当予以保存。

(4)人员卫生:应建立人员卫生操作规程,最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。

4.厂房与设施要求

(1)厂房的要求:厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求,应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错以便于清洁、操作和维护

(2)生产区的要求

①洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。

高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品),必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压,排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求,排风口应远离其他空气净化系统的进风口。

④生产β-内酰胺类药品、 性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备,并与其他药品生产区严格分开

⑤生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备。

⑥特殊情况下,如采取特别防护措施并经过必要的验证,上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。

⑦上述空气净化系统,其排风应当经过净化处理。

(3)仓储区的要求:应有足够的空间,确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。

(4)质量控制区的要求

①质量控制实验室通常应当与生产区分开,实验室的设计应当确保其适用于预定的用途,并能够避免混淆和交叉污染。

②生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。

③实验动物房应当与其他区域严格分开,并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。

5.设备的要求

(1)原则:设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途,应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险,便于操作、清洁、维护,以及必要时进行消毒或灭菌。

(2)校准:按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查,并保存相关记录。

(3)制药用水:①应当适合其用途,并符合《中国药典》的质量标准及相关要求。②至少应当采用饮用水。③纯化水可采用循环,注射用水可采用70℃以上保温循环。

6.物料与产品的要求

原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程,所有到货物料均应当检查,以确保与订单一致,并确认供应商已经质量管理部门批准。每次接收均应当有记录,内容包括:①交货单和包装容器上所注物料的名称;②企业内部所用物料名称和(或)代码;③接收日期;④供应商和生产商(如不同)的名称;⑤供应商和生产商(如不同)标识的批号;⑥接收总量和包装容器数量;⑦接收后企业指定的批号或流水号;⑧有关说明(如包装状况)。

7.确认与验证

(1)企业应当确定需要进行的确认或验证工作,以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。

(2)确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

(3)确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后,应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证。

8.文件管理的规定

(1)文件是质量保证系统的基本要素。

(2)企业必须有内容正确的书面质量标准、 生产处方和工艺规程、 操作规程以及记录等文件。

(3)每批药品应当有批记录,包括:批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。

(4)批记录应当由质量管理部门负责管理,至少保存至药品有效期后一年。

(5)质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。

9.生产管理的要求

(1)应当建立划分产品生产批次的操作规程,生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。

(2)每批药品均应当编制唯一的批号。①除另有法定要求外,生产日期不得迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期,不得以产品包装日期作为生产日期。②不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作,除非没有发生混淆或交叉污染的可能。③在生产的每一阶段,应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。④生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号;如有必要,还应当标明生产工序和状态。⑤每次生产结束后应当进行清场,确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。⑥下次生产开始前,应当对前次清场情况进行确认。应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差,应当按照偏差处理操作规程执行。⑦生产过程中应当尽可能采取措施,防止污染和交叉污染。

10.质量控制与质量保证要求

(1)质量控制实验室:人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。

(2)质量管理部门:应当建立药品不良反应报告和监测管理制度,设立专门机构并配备专职人员负责管理。应当主动收集药品不良反应,对不良反应应详细记录、评价、调查和处理,及时采取措施控制可能存在的风险,并按照要求向药品监督管理部门报告;应当有专人及足够的辅助人员负责进行质量投诉的调查和处理,所有投诉、调查的信息应当向质量受权人通报。所有投诉都应当登记与审核,与产品质量缺陷有关的投诉,应当详细记录投诉的各个细节,并进行调查。



考点3:药品批次划分原则

1.批的概念:

经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤,可能有必要将一批产品分成若干亚批,最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下,“批”必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应,批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。

(1)口服或外用的固体、半固体制剂:在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批。

(2)口服或外用的液体制剂:以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

2.批号:

用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和(或)字母的组合。

3.批记录:

用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录,可追溯所有与成品质量有关的历史信息。


考点5:药品委托生产的界定与品种限制

1.药品委托生产的定义

是指药品生产企业(以下称委托方)在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下,将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业(以下称受托方)全部生产的行为,不包括:部分工序的委托加工行为。

2.委托生产的监督管理

(1)国家食品药品监督管理总局负责对全国药品委托生产审批和监督管理进行指导和监督检查。

(2)各省级药品监督管理部门负责药品委托生产的审批和监督管理。

(3)委托方和受托方不在同一省的,委托方所在地省级药品监督管理部门可以联合受托方所在地省级药品监督管理部门组织对受托方受托生产情况进行延伸检查。

3.委托生产的品种限制

(1)不得委托生产:①特殊管理的药品(除了放射药品):麻醉药品、精神药品、药品类易制毒化学品及其复方制剂,医疗用毒性药品;②生物制品;③多组分生化药品;④中药注射剂;⑤原料药

(2)国家药品监督管理部门可以根据监督管理工作需要调整不得委托生产的药品。

(3) 放射性药品的委托生产按照有关法律法规规定办理。

(4)自2016年1月1日起, 中药提取物不得委托加工

4.药品委托生产的条件和要求

(1)委托方和受托方均应是持有与委托生产药品相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。

(2)委托方的要求:委托方应当取得委托生产药品的批准文号。委托方负责委托生产药品的质量。

(3)受托方的要求:受托方应当严格执行质量协议,有效控制生产过程,确保委托生产药品及其生产符合注册和GMP的要求。

(4)委托生产的原则和审批标准:药品委托生产是对现有药品生产的补充,是解决市场供应不足,满足临床用药需求的暂时性措施。只有在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下,药品生产企业方可申请委托生产。各省级药品监督管理部门要严格把握委托生产的原则和审批标准\[ CFDA《关于贯彻实施药品委托生产监督管理规定的通知》(食药监药化监〔2014〕167号)\]。

5.《药品委托生产批件》的内容:应当与委托生产双方的《药品生产许可证》《药品生产质量管理规范》认证证书及委托生产药品批准证明文件载明的相关内容一致。

6.《药品委托生产批件》有效期: 不得超过3年。


考点6:药品召回管理

召回的药品是指存在安全隐患的药品,即发现有可能对健康带来危害的药品。已经确认为假药劣药的,不适用召回程序。

1.药品召回和安全隐患的界定

(1)药品召回:指药品生产企业,包括进口药品的境外制药厂商,按照规定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品

(2)安全隐患的界定:是指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。

2.药品召回分类

(1) 主动召回:是指药品生产企业对收集的信息进行分析,对可能存在安全隐患的药品进行调查评估,发现药品存在安全隐患的,由该药品生产企业决定召回。

(2) 责令召回:是指药品监管部门经过调查评估,认为存在安全隐患, 药品生产企业应当召回药品而未主动召回的,责成药品生产企业召回药品。必要时,药品监督管理部门可以要求药品生产企业、经营企业和使用单位立即停止销售和使用该药品

3.药品召回分级

根据药品安全隐患的严重程度,药品召回分为三级。

(1)对使用该药品可能引起严重健康危害的实施一级召回

(2)对使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的实施二级召回。

(3)对使用该药品一般不会引起健康危害,但由于其他原因需要收回的实施三级召回

4.药品生产企业有关药品召回的义务

(1)药品召回的责任主体:药品生产企业。①应当保存完整的购销记录;②建立和完善药品召回制度;③收集药品安全的相关信息;④对可能具有安全隐患的药品进行调查、评估;⑤召回存在安全隐患的药品。

(2)进口药品的境外制药厂商也是药品召回的责任主体。

5.药品经营企业和使用单位的有关药品召回的义务(销售与使用单位的职责)

(1)药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的药品存在安全隐患的,应当采取的措施:①立即停止销售或者使用该药品;②通知药品生产企业或者供货商;③并向药品监督管理部门报告;④应当建立和保存完整的购销记录,保证销售药品的可溯源性。

(2)在药品生产实施药品召回时,药品经营企业、使用单位应当做到:①药品生产企业履行召回义务;②按照召回计划的要求及时传达、反馈药品召回信息;③控制和收回存在安全隐患的药品。

6.主动召回和责令召回

(1)主动召回

药品生产企业在作出药品召回决定后,应当:①制定召回计划并组织实施:②一级召回在24小时内, 二级召回在 48小时内, 三级召回在 72小时内,通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用;③同时向所在地省级药品监督管理部门报告。

药品生产企业在启动药品召回后,应当:①一级召回在1日内,二级召回在3日内,三级召回在7日内,将调查评估报告和召回计划提交给所在地省级药品监督管理部门备案;②省级药品监督管理部门应当将收到一级药品召回的调查评估报告和召回计划报告国家药品监督管理部门。

药品生产企业在实施召回的过程中,一级召回每日,二级召回每3日,三级召回每7日,向所在地省级药品监督管理部门报告药品召回进展情况。

(2)主动召回的监管

省级药品监督管理部门可以根据实际情况组织专家对药品生产企业提交的召回计划进行评估,认为药品生产企业所采取的措施不能有效消除安全隐患的,可以要求药品生产企业采取扩大召回范围、缩短召回时间等更为有效的措施。

药品生产企业对召回药品的处理措施:①应当有详细的记录;②并向药品生产企业所在地省级药品监督管理部门报告;③必须销毁的药品,应当在药品监督管理部门监督下销毁。注意:报告部门是省级药品监督管理部门。

省级药品监督管理部门对报告进行审查,并对召回效果进行评价,必要时组织专家进行审查和评价。经过审查和评价,认为召回不彻底或者需要采取更为有效的措施的,药品监督管理部门应当要求药品生产企业重新召回或者扩大召回范围。

(3)责令召回的时间

药品生产企业被要求执行药品召回决定后,①应当制定召回计划并组织实施;②一级召回在24小时内,二级召回在48小时内,三级召回在72小时内,通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用;③同时向所在地省级药品监督管理部门报告。

7.药品召回的监督管理

(1)国家药品监督管理部门监督全国药品召回的管理工作。

(2)召回药品的生产企业所在地省级药品监督管理部门负责药品召回的监督管理工作,其他省级药品监督管理部门应当配合、协助做好药品召回的有关工作。

(3)国家药品监督管理部门和省级药品监督管理部门应当建立药品召回信息公开制度:采用有效途径向社会公布存在安全隐患的药品信息和药品召回的情况。

(4)药品监督管理部门对药品可能存在的安全隐患开展调查时:①药品生产企业应当予以协助;②药品经营企业、使用单位应当配合药品生产企业或者药品监督管理部门开展有关药品安全隐患的调查,提供有关资料。

2019执业药师药品生产管理知识点!

来源: 好大夫教育 时间:2019-08-30 11:54
第二节药品生产管理


考点1:药品生产许可的申请、审批以及许可证的管理

1.药品生产许可的规定(许可条件)

(1)开办药品生产企业,必须具备的条件:①具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人;②具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境;③具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备;④具有保证药品质量的规章制度。

(2)产业政策:应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策,防止重复建设。

(3)审批主体:企业所在地省级食品药品监督管理部门。

(4)审批程序:省级食品药品监督管理部门应当自收到申请之日起 30个工作日内,作出决定。经审查符合规定的,予以批准,并自书面批准决定作出之日起10个工作日内核发《药品生产许可证》

药品生产企业将部分生产车间分立,形成独立药品生产企业的,应按规定办理《药品生产许可证》。新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的,应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内,按照规定要求申请《药品生产质量管理规范》认证。而且可向工商行政部门办理营业执照。

2.药品生产许可证管理

(1)《药品生产许可证》的内容

①证件形式:分正本和副本,具有同等法律效力,有效期为5年

②应有内容:新版的《药品生产许可证》应当载明编号、企业名称、分类码、注册地址、生产地址和生产范围、社会信用代码、法定代表人、企业负责人、质量负责人、有效期、发证机关和签发人,还须注明日常监管机构、日常监管人员和监督举报电话,落实监管责任,接受社会监督。

③许可事项: 药品监督管理部门核准的企业负责人、生产范围、生产地址。

④登记事项:企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目应当与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致。

⑤新版的《药品生产许可证》编号格式:“省份简称+四位年号+四位顺序号”。

⑥分类码:是对许可证内生产范围进行统计归类的英文字母串。编码方法:

大写字母用于归类产品类型(包括药品的类型和非药品的类型),其中药品的类型还需进一步以小写字母区分其原料药、制剂属性。

大写字母有H(表示化学药,下同)、Z(中成药)、S(生物制品)、T(按药品管理的体外诊断试剂)、Y(中药饮片)、Q(医用气体)、F(药用辅料)、J(空心胶囊)、C(特殊药品)、X(其他),并按此顺序排列,小写字母有a(原料药)、b(制剂)。

药品的类型字母H、Z、S、C之后,应紧接其原料药、制剂属性的小写字母。

(2)《药品生产许可证》的变更:分为许可事项变更和登记事项变更。

①许可事项变更:在原许可事项发生变更30日前,向原发证机关(省级药品监督管理部门)提出《药品生产许可证》变更申请。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内作出是否准予变更的决定。企业办理许可事项的变更手续后,应当及时向工商行政管理部门办理企业注册登记的变更手续。

②登记事项变更:应当在工商管理部门审核变更后30日内,向原发证机关(省级药品监督管理部门)申请变更登记。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内办理变更手续。

《药品生产许可证》变更后,原发证机关应当在《药品生产许可证》副本上记录变更的内容和时间,并按照变更后的内容重新核发《药品生产许可证》正本,收回原《药品生产许可证》正本,变更后的《药品生产许可证》有效期不变。

(3)《药品生产许可证》换发、缴销及遗失

①有效期:5年。

②换发:《许可证》有效期届满,需要继续生产药品的,持证企业应当在许可证有效期届满前6个月,按照规定申请换发《药品生产许可证》。

有效期届满前是否准予换证的3种处理方式:第一, 收回原证,换发新证;第二,不予换证;第三, 逾期未作出决定的,视为同意换证。

③缴销:企业终止生产药品或者关闭的,由原发证机关缴销《药品生产许可证》,并通知工商行政管理部门。

④遗失:企业应当立即向原发证机关申请补发,并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明。原发证机关在企业登载遗失声明之日起满1个月后,按照原核准事项在10个工作日内补发《药品生产许可证》。



考点2 :GMP的基本要求和实施

1.总则

企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当针对影响药品质量的所有因素,确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

2.质量管理的内容

质量保证、质量控制和质量风险管理。

3.机构与人员要求

(1)组织机构和人员配备:企业应当设立独立的质量保证部门和质量控制部门。质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动,负责审核所有有关的文件。

(2) 关键人员:应当为企业的全职人员,至少应当包括企业负责人、 生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得相互兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责,不受企业负责人和其他人员的干扰。

(3)培训:应指定部门或专人负责培训管理工作,应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划,培训记录应当予以保存。

(4)人员卫生:应建立人员卫生操作规程,最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。

4.厂房与设施要求

(1)厂房的要求:厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求,应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错以便于清洁、操作和维护

(2)生产区的要求

①洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。

高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品),必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压,排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求,排风口应远离其他空气净化系统的进风口。

④生产β-内酰胺类药品、 性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备,并与其他药品生产区严格分开

⑤生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备。

⑥特殊情况下,如采取特别防护措施并经过必要的验证,上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。

⑦上述空气净化系统,其排风应当经过净化处理。

(3)仓储区的要求:应有足够的空间,确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。

(4)质量控制区的要求

①质量控制实验室通常应当与生产区分开,实验室的设计应当确保其适用于预定的用途,并能够避免混淆和交叉污染。

②生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。

③实验动物房应当与其他区域严格分开,并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。

5.设备的要求

(1)原则:设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途,应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险,便于操作、清洁、维护,以及必要时进行消毒或灭菌。

(2)校准:按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查,并保存相关记录。

(3)制药用水:①应当适合其用途,并符合《中国药典》的质量标准及相关要求。②至少应当采用饮用水。③纯化水可采用循环,注射用水可采用70℃以上保温循环。

6.物料与产品的要求

原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程,所有到货物料均应当检查,以确保与订单一致,并确认供应商已经质量管理部门批准。每次接收均应当有记录,内容包括:①交货单和包装容器上所注物料的名称;②企业内部所用物料名称和(或)代码;③接收日期;④供应商和生产商(如不同)的名称;⑤供应商和生产商(如不同)标识的批号;⑥接收总量和包装容器数量;⑦接收后企业指定的批号或流水号;⑧有关说明(如包装状况)。

7.确认与验证

(1)企业应当确定需要进行的确认或验证工作,以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。

(2)确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

(3)确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后,应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证。

8.文件管理的规定

(1)文件是质量保证系统的基本要素。

(2)企业必须有内容正确的书面质量标准、 生产处方和工艺规程、 操作规程以及记录等文件。

(3)每批药品应当有批记录,包括:批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。

(4)批记录应当由质量管理部门负责管理,至少保存至药品有效期后一年。

(5)质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。

9.生产管理的要求

(1)应当建立划分产品生产批次的操作规程,生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。

(2)每批药品均应当编制唯一的批号。①除另有法定要求外,生产日期不得迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期,不得以产品包装日期作为生产日期。②不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作,除非没有发生混淆或交叉污染的可能。③在生产的每一阶段,应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。④生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号;如有必要,还应当标明生产工序和状态。⑤每次生产结束后应当进行清场,确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。⑥下次生产开始前,应当对前次清场情况进行确认。应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差,应当按照偏差处理操作规程执行。⑦生产过程中应当尽可能采取措施,防止污染和交叉污染。

10.质量控制与质量保证要求

(1)质量控制实验室:人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。

(2)质量管理部门:应当建立药品不良反应报告和监测管理制度,设立专门机构并配备专职人员负责管理。应当主动收集药品不良反应,对不良反应应详细记录、评价、调查和处理,及时采取措施控制可能存在的风险,并按照要求向药品监督管理部门报告;应当有专人及足够的辅助人员负责进行质量投诉的调查和处理,所有投诉、调查的信息应当向质量受权人通报。所有投诉都应当登记与审核,与产品质量缺陷有关的投诉,应当详细记录投诉的各个细节,并进行调查。



考点3:药品批次划分原则

1.批的概念:

经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤,可能有必要将一批产品分成若干亚批,最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下,“批”必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应,批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。

(1)口服或外用的固体、半固体制剂:在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批。

(2)口服或外用的液体制剂:以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

2.批号:

用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和(或)字母的组合。

3.批记录:

用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录,可追溯所有与成品质量有关的历史信息。


考点5:药品委托生产的界定与品种限制

1.药品委托生产的定义

是指药品生产企业(以下称委托方)在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下,将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业(以下称受托方)全部生产的行为,不包括:部分工序的委托加工行为。

2.委托生产的监督管理

(1)国家食品药品监督管理总局负责对全国药品委托生产审批和监督管理进行指导和监督检查。

(2)各省级药品监督管理部门负责药品委托生产的审批和监督管理。

(3)委托方和受托方不在同一省的,委托方所在地省级药品监督管理部门可以联合受托方所在地省级药品监督管理部门组织对受托方受托生产情况进行延伸检查。

3.委托生产的品种限制

(1)不得委托生产:①特殊管理的药品(除了放射药品):麻醉药品、精神药品、药品类易制毒化学品及其复方制剂,医疗用毒性药品;②生物制品;③多组分生化药品;④中药注射剂;⑤原料药

(2)国家药品监督管理部门可以根据监督管理工作需要调整不得委托生产的药品。

(3) 放射性药品的委托生产按照有关法律法规规定办理。

(4)自2016年1月1日起, 中药提取物不得委托加工

4.药品委托生产的条件和要求

(1)委托方和受托方均应是持有与委托生产药品相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。

(2)委托方的要求:委托方应当取得委托生产药品的批准文号。委托方负责委托生产药品的质量。

(3)受托方的要求:受托方应当严格执行质量协议,有效控制生产过程,确保委托生产药品及其生产符合注册和GMP的要求。

(4)委托生产的原则和审批标准:药品委托生产是对现有药品生产的补充,是解决市场供应不足,满足临床用药需求的暂时性措施。只有在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下,药品生产企业方可申请委托生产。各省级药品监督管理部门要严格把握委托生产的原则和审批标准\[ CFDA《关于贯彻实施药品委托生产监督管理规定的通知》(食药监药化监〔2014〕167号)\]。

5.《药品委托生产批件》的内容:应当与委托生产双方的《药品生产许可证》《药品生产质量管理规范》认证证书及委托生产药品批准证明文件载明的相关内容一致。

6.《药品委托生产批件》有效期: 不得超过3年。


考点6:药品召回管理

召回的药品是指存在安全隐患的药品,即发现有可能对健康带来危害的药品。已经确认为假药劣药的,不适用召回程序。

1.药品召回和安全隐患的界定

(1)药品召回:指药品生产企业,包括进口药品的境外制药厂商,按照规定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品

(2)安全隐患的界定:是指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。

2.药品召回分类

(1) 主动召回:是指药品生产企业对收集的信息进行分析,对可能存在安全隐患的药品进行调查评估,发现药品存在安全隐患的,由该药品生产企业决定召回。

(2) 责令召回:是指药品监管部门经过调查评估,认为存在安全隐患, 药品生产企业应当召回药品而未主动召回的,责成药品生产企业召回药品。必要时,药品监督管理部门可以要求药品生产企业、经营企业和使用单位立即停止销售和使用该药品

3.药品召回分级

根据药品安全隐患的严重程度,药品召回分为三级。

(1)对使用该药品可能引起严重健康危害的实施一级召回

(2)对使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的实施二级召回。

(3)对使用该药品一般不会引起健康危害,但由于其他原因需要收回的实施三级召回

4.药品生产企业有关药品召回的义务

(1)药品召回的责任主体:药品生产企业。①应当保存完整的购销记录;②建立和完善药品召回制度;③收集药品安全的相关信息;④对可能具有安全隐患的药品进行调查、评估;⑤召回存在安全隐患的药品。

(2)进口药品的境外制药厂商也是药品召回的责任主体。

5.药品经营企业和使用单位的有关药品召回的义务(销售与使用单位的职责)

(1)药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的药品存在安全隐患的,应当采取的措施:①立即停止销售或者使用该药品;②通知药品生产企业或者供货商;③并向药品监督管理部门报告;④应当建立和保存完整的购销记录,保证销售药品的可溯源性。

(2)在药品生产实施药品召回时,药品经营企业、使用单位应当做到:①药品生产企业履行召回义务;②按照召回计划的要求及时传达、反馈药品召回信息;③控制和收回存在安全隐患的药品。

6.主动召回和责令召回

(1)主动召回

药品生产企业在作出药品召回决定后,应当:①制定召回计划并组织实施:②一级召回在24小时内, 二级召回在 48小时内, 三级召回在 72小时内,通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用;③同时向所在地省级药品监督管理部门报告。

药品生产企业在启动药品召回后,应当:①一级召回在1日内,二级召回在3日内,三级召回在7日内,将调查评估报告和召回计划提交给所在地省级药品监督管理部门备案;②省级药品监督管理部门应当将收到一级药品召回的调查评估报告和召回计划报告国家药品监督管理部门。

药品生产企业在实施召回的过程中,一级召回每日,二级召回每3日,三级召回每7日,向所在地省级药品监督管理部门报告药品召回进展情况。

(2)主动召回的监管

省级药品监督管理部门可以根据实际情况组织专家对药品生产企业提交的召回计划进行评估,认为药品生产企业所采取的措施不能有效消除安全隐患的,可以要求药品生产企业采取扩大召回范围、缩短召回时间等更为有效的措施。

药品生产企业对召回药品的处理措施:①应当有详细的记录;②并向药品生产企业所在地省级药品监督管理部门报告;③必须销毁的药品,应当在药品监督管理部门监督下销毁。注意:报告部门是省级药品监督管理部门。

省级药品监督管理部门对报告进行审查,并对召回效果进行评价,必要时组织专家进行审查和评价。经过审查和评价,认为召回不彻底或者需要采取更为有效的措施的,药品监督管理部门应当要求药品生产企业重新召回或者扩大召回范围。

(3)责令召回的时间

药品生产企业被要求执行药品召回决定后,①应当制定召回计划并组织实施;②一级召回在24小时内,二级召回在48小时内,三级召回在72小时内,通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用;③同时向所在地省级药品监督管理部门报告。

7.药品召回的监督管理

(1)国家药品监督管理部门监督全国药品召回的管理工作。

(2)召回药品的生产企业所在地省级药品监督管理部门负责药品召回的监督管理工作,其他省级药品监督管理部门应当配合、协助做好药品召回的有关工作。

(3)国家药品监督管理部门和省级药品监督管理部门应当建立药品召回信息公开制度:采用有效途径向社会公布存在安全隐患的药品信息和药品召回的情况。

(4)药品监督管理部门对药品可能存在的安全隐患开展调查时:①药品生产企业应当予以协助;②药品经营企业、使用单位应当配合药品生产企业或者药品监督管理部门开展有关药品安全隐患的调查,提供有关资料。

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